Ученые добились рекордного роста миниатюрных функциональных моделей печени

0 0

Гепатоцитарные органоиды — миниатюрные трёхмерные модели органа — обладают огромным потенциалом для ускорения разработки лекарств и совершенствования регенеративной терапии.

Печень — это центр управления метаболизмом в организме, отвечающий за жизненно важные функции, такие как преобразование питательных веществ в глюкозу, накопление жира и расщепление токсинов. Однако считается, что более трети населения Земли страдает от заболеваний, в том числе от стеатогепатита, связанного с нарушением обмена веществ (MASLD), который по мере прогрессирования ставит под угрозу ключевые функции печени. В научном исследовании, опубликованном в Nature, учёные из Университета Кэйо представили метод, позволяющий размножить эти трудновыращиваемые органоиды в миллион раз всего за 3–4 недели, сохраняя при этом ключевые функции печени.

Эти органоиды потенциально являются наиболее близкими лабораторными аналогами печени и её многофункциональности.

профессор Тосиро Сато, старший автор исследования из Медицинской школы Университета Кэйо

В то время как органоиды стремятся имитировать органы человека, сложный набор функций печени — и, следовательно, энергия, необходимая для их работы, — затрудняет для исследователей выращивание органоидов, которые размножаются и полноценно функционируют, говорит Сато. При приоритете роста и выживания в лабораторных условиях гепатоциты, основные клетки печени, в конечном итоге превращаются в клетки, напоминающие холангиоциты, которые выстилают желчные протоки. Функции гепатоцитов сохраняются не более 1–2 недель.

Теперь исследовательская группа под руководством Рё Игараси и Маюми Оды из Медицинской школы Университета Кэйо создала органоиды гепатоцитов из криоконсервированных гепатоцитов взрослых людей, взятых непосредственно у пациентов. Обработка онкостатином M, сигнальным белком, участвующим в воспалении, привела к миллионной разнице в пролиферации органоидов, в отличие от предыдущих исследований, в которых наблюдался незначительный рост клеток. Органоиды продолжали расти в течение трёх месяцев и прожили полгода, не утратив способности к дифференцировке.

Исследователи также разработали новый метод индукции дифференцировки с помощью гормонов, которые регулируют функции гепатоцитов. После дифференцировки клеток с помощью этого метода органоиды начали выполнять все основные функции печени, вырабатывая такие соединения, как глюкоза, мочевина, желчные кислоты, холестерин и триглицериды.

Секреция некоторых соединений, таких как альбумин — белок, содержащийся в крови и поддерживающий осмотический баланс, — превысила показатели предыдущих исследований, достигнув уровня, сравнимого с уровнем гепатоцитов в организме человека. Кроме того, они образовали сети мелких каналов, по которым проходила желчная кислота. По словам Сато, открытие роли онкостатина M в развитии органоидов стало ключевым прорывом.

Мы знаем лишь о нескольких молекулах, которые раскрывают потенциал стволовых клеток для роста в виде органоидов и размножения. Эта молекула совершенно новая и открывает возможности для разработки новых типов органоидов, которые исследователи пытались создать.

профессор Тосиро Сато, старший автор исследования из Медицинской школы Университета Кэйо

Когда команда исследователей ввела органоиды гепатоцитов человека мышам с ослабленной иммунной системой и повреждённой печенью, клетки в конечном итоге заменили собственные клетки печени мышей и восстановили её функции. Это имеет долгосрочные последствия для регенерации печени. Хотя печень является одним из наиболее востребованных органов для трансплантации, их доступность ограничена, так как они быстро разрушаются после изъятия и должны быть пересажены в кратчайшие сроки. Несмотря на то, что существуют инициативы по извлечению и замораживанию гепатоцитов для последующей трансплантации, этот метод имеет ограниченные успехи. Сато считает, что превращение замороженных клеток в органоиды может восстановить их способность к размножению, что сделает их более подходящим материалом для регенеративной терапии.

Наше исследование показало, что трансплантация органоидов печени может быть успешной у мышей. Но для регенерации печени человека органоидный рост должен быть увеличен до тысяч миллионов, потому что человеческое тело больше. Если этот подход будет реализован, он может кардинально изменить ситуацию для пациентов, ожидающих трансплантации.

профессор Тосиро Сато, старший автор исследования из Медицинской школы Университета Кэйо

В ближайшем будущем исследование поможет оптимизировать разработку лекарств от заболеваний печени за счёт сокращения расходов на тестирование токсичности. Из-за значительных видовых различий в строении печени стандартной фармацевтической практикой является использование человеческих гепатоцитов, полученных непосредственно от доноров.

Хотя эти гепатоциты теряют свои функции в течение нескольких дней, их стоимость составляет 100 000–300 000 японских иен (670–2000 долларов США) за флакон. Кроме того, способность одной партии выживать и функционировать сильно варьируется. В то же время органоиды гепатоцитов служат более стабильным материалом для исследований. Органоиды также представляют собой более совершенные модели для изучения заболеваний печени. В ходе исследования они вырабатывали собственные липиды, которые исчезали после лечения препаратами от МАУЛП. Такой подход лучше имитирует такие состояния, как МАУЛП, по сравнению с исследованиями, в которых липиды вводятся искусственно. Дополнительно команде удалось отредактировать гены, чтобы воспроизвести дефицит орнитинтранскарбамилазы — генетическое нарушение, нарушающее цикл мочевины. Это достижение расширяет возможности моделирования генетических заболеваний печени.

Сато говорит о том, что работа по увеличению количества органоидов на порядок, а также включение в органоиды других типов клеток печени являются важнейшими следующими шагами для повышения эффективности органоидов в медицинских исследованиях.

RoboBee получил ножки в стиле crane fly для мягкого приземления.