Исследователи WEHI совершили огромный прорыв в борьбе с болезнью Паркинсона, разгадав загадку, над которой бились десятилетиями, и проложив путь к разработке новых лекарств для лечения этого заболевания. Впервые обнаруженный более 20 лет назад, PINK1 — это белок, напрямую связанный с болезнью Паркинсона, которая является самым быстро распространяющимся нейродегенеративным заболеванием в мире. До сих пор никто не видел, как выглядит человеческий PINK1, как он прикрепляется к поверхности повреждённых митохондрий и как он включается. В результате крупного прорыва исследователи из Центра изучения болезни Паркинсона WEHI определили первую в истории структуру человеческого PINK1, связанного с митохондриями. Результаты опубликованы в научном издании Science. Исследование "Структура человеческого PINK1 в митохондриальном массиве TOM-VDAC" может помочь найти новые методы лечения этого заболевания, для которого в настоящее время не существует ни лекарства, ни препарата, останавливающего его прогрессирование.

Болезнь Паркинсона коварна, а для постановки диагноза пациенту часто требуются годы, а иногда и десятилетия. Часто сопровождается тремором и имеет около 40 симптомов, включая когнитивные нарушения, проблемы с речью, регуляцией температуры тела и зрением. В Австралии более 200 000 человек живут с болезнью Паркинсона, и от 10 до 20 процентов из них страдают болезнью Паркинсона с ранним началом, то есть им поставили диагноз в возрасте до 50 лет. По оценкам, влияние болезни Паркинсона на австралийскую экономику и системы здравоохранения ежегодно составляет более 10 миллиардов долларов.

Прорыв после десятилетий исследований

Митохондрии вырабатывают энергию на клеточном уровне во всех живых организмах, и клетки, которым требуется много энергии, могут содержать сотни или тысячи митохондрий. Ген PARK6 кодирует белок PINK1, который поддерживает выживание клеток, обнаруживая повреждённые митохондрии и маркируя их для удаления.

У здорового человека, когда митохондрии повреждаются, PINK1 собирается на мембранах митохондрий и с помощью небольшого белка, называемого убиквитином, сигнализирует о необходимости удаления повреждённых митохондрий. Сигнал убиквитина PINK1 уникален для повреждённых митохондрий, и когда у пациентов происходит мутация PINK1, в клетках накапливаются повреждённые митохондрии. Хотя PINK1 связывают с болезнью Паркинсона и, в частности, с ранней стадией болезни Паркинсона, исследователи не могли визуализировать его и не понимали, как он прикрепляется к митохондриям и включается. Профессор Дэвид Командёр, заведующий лабораторией в Исследовательском центре болезни Паркинсона WEHI, объяснил, что многолетняя работа его команды раскрыла тайну того, как выглядит PINK1 человека и как он собирается на митохондриях, чтобы включиться.

Это важная веха в исследованиях болезни Паркинсона. Невероятно, что мы наконец-то увидели PINK1 и поняли, как он связывается с митохондриями. Наша структура открывает множество новых способов изменить PINK1, по сути, включив его, что изменит жизнь людей с болезнью Паркинсона.

Дэвид Командёр, автор исследования и руководитель отдела сигнальных молекул WEHI

Ведущий автор исследования, старший научный сотрудник WEHI доктор Сильви Каллегари, сказала, что PINK1 работает в четыре этапа, причём первые два этапа ранее не были изучены. Сначала PINK1 распознаёт повреждения митохондрий. Затем он прикрепляется к повреждённым митохондриям. После прикрепления он связывает убиквитин, который затем соединяется с белком под названием паркин, чтобы повреждённые митохондрии можно было переработать.

Мы впервые увидели, как человеческий PINK1 прикрепляется к поверхности повреждённых митохондрий, и обнаружили множество белков, которые служат местом прикрепления. Мы также впервые увидели, как мутации, присутствующие у людей с болезнью Паркинсона, влияют на человеческий PINK1.

доктор Сильви Каллегари

Идея использовать PINK1 в качестве мишени для потенциальных лекарственных препаратов уже давно обсуждается, но до сих пор не реализована, поскольку структура PINK1 и то, как он прикрепляется к повреждённым митохондриям, были неизвестны. Группа ученх надеется использовать полученные знания, чтобы найти лекарство, которое замедлит или остановит развитие болезни Паркинсона у людей с мутацией PINK1.

Связь между PINK1 и болезнью Паркинсона

Одним из признаков болезни Паркинсона является гибель клеток мозга. Каждую минуту в человеческом организме умирает и заменяется около 50 миллионов клеток. Но в отличие от других клеток организма, когда умирают клетки мозга, скорость их замены крайне низка. Когда митохондрии повреждаются, они перестают вырабатывать энергию и выделяют токсины в клетку. У здорового человека повреждённые клетки уничтожаются в процессе, называемом митофагией. У человека с болезнью Паркинсона и мутацией PINK1 процесс митофагии перестаёт нормально функционировать, и в клетке накапливаются токсины, в конечном итоге убивающие её. Клетки мозга нуждаются в большом количестве энергии и особенно чувствительны к таким повреждениям. 

Известный американский центр медицинских исследований Джонса Хопкинса сократит 2000 рабочих мест.

Фото: Walter and Eliza Hall Institute